Аджови, 150 мг/мл, раствор для подкожного введения, 1.5 мл, 1 шт.

1 мл содержит: действующее вещество фреманезумаб 150 мг; вспомогательные вещества: L-гистидин 0,543 мг, L-гистидин гидрохлорид моногидрат 2,620 мг, сахароза 66 мг, динатрия эдетат дигидрат 0,136 мг, полисорбат 80 0,02 % м/о, вода для инъекций до 1 мл.

Фреманезумаб – полностью гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Δα/κ, которое специфично связывается с лигандом кальцитонин-ген родственного пептида (Calcitonin gene-related peptide, CGRP) и блокирует связывание α- и β- изоформ CGRP с рецептором CGRP. Точный механизм действия, посредством которого фреманезумаб предупреждает приступы мигрени, неизвестен, однако предполагается, что благоприятный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва. Концентрация CGRP существенно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после купирования головной боли. Фреманезумаб высоко специфичен к CGRP и не связывается с другими близко родственными членами этого семейства пептидов (например, амилином, кальцитонином, интермедином и адреномедуллином). Эффективность предупреждения приступов эпизодической или хронической мигрени фреманезумаба оценивалась в двух многоцентровых рандомизированных, двойных-слепых, плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель (исследование 1 и исследование 2, соответственно). Все группы участников исследований были сбалансированы и сопоставимы в отношении демографических показателей и исходной характеристики заболевания. Пожилые лица (старше 70 лет), пациенты, ежемесячно использующие опиоиды или барбитураты более 4 дней, больные с инфарктом миокарда, цереброваскулярными и тромбоэмболическими событиями в анамнезе исключались из исследований. Эпизодическая мигрень В исследование 1 включались взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (пациенты с < 15 днями головной боли в месяц). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=291), 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=290) или плацебо 1 раз в месяц (n=294) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 недель. В исследовании 1 было рандомизировано всего 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов составила 42 года, 85% из которых были женского пола и 80% - представителями белой расы. Среднее количество дней с мигренью на исходном уровне составляло около 9 дней в месяц и было схожим во всех группах лечения. Всего 791 пациент завершил двойную-слепую фазу продолжительностью 12 недель. Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с мигренью в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: доля пациентов, достигших не менее 50% уменьшения среднего числа дней с мигренью в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале MIDAS, числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение, относительно исходного уровня, среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли в месяц. Схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно (1 раз в месяц) и ежеквартально (1 раз в 3 месяца) продемонстрировали статистически значимые улучшения по конечным точкам эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования (см. таблицу 1). Таблица 1. Ключевые показатели эффективности в Исследовании 1 у пациентов с эпизодической мигренью Показатели эффективности |Плацебо (n=290) |Фреманезумаб 675 мг 1 раз в 3 мес. (n=288) |Фреманезумаб 225 мг 1 раз в мес. (n=287) Ежемесячное количество дней с мигренью Среднее изменениеа (95% ДИ) |-2,2 (-2,68, -1,71) |-3,4 (-3,94, -2,96) |-3,7 (-4,15, -3,18) Различие между группами (95% ДИ)б |- |-1,2 (-1,74, -0,69) |-1,4 (-1,96, -0,90) Исходное значение (СО) |9,1 (2,65) |9,2 (2,62) |8,9 (2,63) Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p<0,0001 |p<0,0001 Ежемесячное количество дней с головной болью не менее чем средней степени тяжести Среднее изменениеа (95% ДИ) |-1,5 (-1,88, -1,06) |-3,0 (-3,39, -2,55) |-2,9 (-3,34, -2,51) Различие между группами (95% ДИ)б |- |-1,5 (-1,95, -1,02) |-1,5 (-1,92, -0,99) Исходное значение (СО) |6,9 (3,13) |7,2 (3,14) |6,8 (2,90) Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p<0,0001 |p<0,0001 Частота уменьшения ежемесячного количества дней с мигренью на 50% Частота (%) |27,9% |44,4% |47,7% Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p<0,0001 |p<0,0001 Частота уменьшения ежемесячного количества дней с мигренью на 75% Частота (%) |9,7% |18,4% |18,5% Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p=0,0025 |p=0,0023 Суммарная оценка по шкале MIDAS Среднее изменениеа (95% ДИ) |-17,5 (-20,62, -14,47) |-23,0 (-26,10, -19,82) |-24,6 (-27,68, -21,45) Исходное значение (СО) |37,3 (27,75) |41,7 (33,09) |38 (33,30) Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p=0,0023 |p<0,0001 Ежемесячное количество дней, когда принимались лекарственные средства для купирования головной боли Среднее изменениеа (95% ДИ) |-1,6 (-2,04, -1,20) |-2,9 (-3,34, -2,48) |-3,0 (-3,41, -2,56) Различие между группами (95% ДИ)б |- |-1,3 (-1,73, -0,78) |-1,3 (-1,81, -0,86) Исходное значение (СО) |7,7 (3,60) |7,7 (3,70) |7,7 (3,37) Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p<0,0001 |p<0,0001 ДИ – доверительный интервал; MIDAS (Migraine Disability Assessment) – шкала оценки степени дезадаптации, связанной с мигренью; СО – стандартное отклонение. аДля всех конечных точек среднее значение и ДИ рассчитывали с помощью ковариационной модели, которая в качестве факторов с фиксированными эффектами включала лечение, пол, регион и наличие исходной профилактической терапии (да/нет), а в качестве ковариат – соответствующее исходное значение и длительность заболевания. бДля оценки различия между группами использовали смешанную модель с повторными измерениями, которая в качестве факторов с фиксированными эффектами включала лечение, пол, регион, наличие исходной профилактической терапии (да/нет), месяц и месяц лечения, а в качестве ковариат – соответствующее исходное значение и длительность заболевания. Хроническая мигрень В исследование 2 включались взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (пациенты с > 15 днями головной боли в месяц). Исходный уровень частоты головной боли у пациентов в среднем составлял 21 день в месяц (при этом, на протяжении 13 дней не менее чем средней степени тяжести). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций начальной дозы 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 недель. В исследовании 2 было рандомизировано всего 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 88% из которых были женского пола и 79% - представителями белой расы, составила 41 год. Всего 1034 пациента завершили двойную-слепую фазу продолжительностью 12 недель. Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней головной боли не менее умеренной степени тяжести в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение, относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале HIT-6, числа дней с мигренью в течение месяца; а также среднее изменение относительно исходного уровня среднего числа дней использования препаратов для лечения приступов головной боли. Обе схемы лечения с применением фреманезумаба 1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца продемонстрировали статистически значимые улучшения ключевых параметров эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования (см. таблицу 2). Таблица 2. Ключевые показатели эффективности в Исследовании 1 у больных хронической мигренью Показатель эффективности |Плацебо (n=371) |Фреманезумаб 675 мг 1 раз в 3 мес. (n=375) |Фреманезумаб 225 мг 1 раз в мес. со стартовой дозой 675 мг (n=375) Ежемесячное количество дней с головной болью не менее чем средней степени тяжести Среднее изменениеа (95% ДИ) |-2,5 (-3,06, -1,85) |-4,3 (-4,87, -3,66) |-4,6 (-5,16, -3,97) Различие между группами (95% ДИ)б |- |-1,8 (-2,45, -1,13) |-2,1 (-2,77, -1,46) Исходное значение (СО) |13,3 (5,80) |13,2 (5,45) |12,8 (5,79) Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p<0,0001 |p<0,0001 Ежемесячное количество дней с приступами мигрени Среднее изменениеа (95% ДИ) |-3,2 (-3,86, -2,47) |-4,9 (-5,59, -4,20) |-5,0 (-5,70, -4,33) Различие между группами (95% ДИ)б |- |-1,7 (-2,44, -0,92) |-1,9 (-2,61, -1,09) Исходное значение (СО) |16,3 (5,13) |16,2 (4,87) |16,0 (5,20) Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p<0,0001 |p<0,0001 Частота уменьшения ежемесячного количества дней с головной болью не менее чем средней степени тяжести на 50% Частота (%) |18,1% |37,6% |40,8% Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p<0,0001 |p<0,0001 Частота уменьшения ежемесячного количества дней с головной болью не менее чем средней степени тяжести на 75% Частота (%) |7,0% |14,7% |15,2% Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p=0,0008 |p=0,0003 Суммарная оценка по шкале HIT-6 Среднее изменениеа (95% ДИ) |-4,5 (-5,38, -3,60) |-6,4 (-7,31, -5,52) |-6,7 (-7,71, -5,97) Исходное значение (СО) |64,1 (4,79) |64,3 (4,75) |64,6 (4,43) Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p=0,0001 |p<0,0001 Ежемесячное количество дней, когда принимались лекарственные средства для купирования головной боли Среднее изменениеа (95% ДИ) |-1,9 (-2,48, -1,28) |-3,7 (-4,25, -3,06) |-4,2 (-4,79, -3,61) Различие между группами (95% ДИ)б |- |-1,7 (-2,40, -1,09) |-2,3 (-2,95, -1,64) Исходное значение (СО) |13,0 (6,89) |13,1 (6,79) |13,1 (7,22) Значение р (сравнение с плацебо)а |- |p<0,0001 |p<0,0001 ДИ – доверительный интервал; HIT-6 – шкала оценки влияния головной боли на повседневную активность; СО – стандартное отклонение. аДля всех конечных точек среднее значение и ДИ рассчитывали с помощью ковариационной модели, которая в качестве факторов с фиксированными эффектами включала лечение, пол, регион и наличие исходной профилактической терапии (да/нет), а в качестве ковариат – соответствующее исходное значение и длительность заболевания (в годах). бДля оценки различия между группами использовали смешанную модель с повторными измерениями, которая в качестве факторов с фиксированными эффектами включала лечение, пол, регион, наличие исходной профилактической терапии (да/нет), месяц и месяц лечения, а в качестве ковариат – соответствующее исходное значение и длительность заболевания (в годах). Долгосрочное исследование В долгосрочном исследовании (исследование 3) у пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших лекарственный препарат в дозе 225 мг 1 раз в месяц или 675 мг 1 раз в 3 месяца, эффективность фреманезумаба сохранялась на протяжении до 12 месяцев. Всего 79% пациентов завершили исследование 3. Спустя 15 месяцев ежемесячная частота приступов мигрени при обоих режимах дозирования препарата совокупно снизилась относительно исходного уровня в исследованиях 1 и 2 на 6,6 дней. В последний месяц испытания 50% ответа удалось достичь у 61% пациентов, завершивших исследование 3. Во время 15-месячного периода комбинированного лечения каких-либо сигналов со стороны безопасности лекарственного препарата выявлено не было. Внутренние и внешние факторы Эффективность и безопасность фреманезумаба не зависела от возраста, пола, расы, наличия сопутствующей профилактической медикаментозной терапии (β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов/производными бензоциклопентена, антидепрессантами, противосудорожными препаратами), лечения мигрени топираматом или онаботулотоксином А в анамнезе и злоупотребления лекарственными средствами для купирования острой головной боли. Данные об использовании фреманезумаба у лиц в возрасте 65 лет и старше ограничены (2% больных). Мигрень, трудно поддающаяся лечению Эффективность и безопасность фреманезумаба у пациентов, страдающих как эпизодической, так и хронической мигренью с документально подтвержденным недостаточным ответом на предшествующее лечение профилактическими препаратами от мигрени от 2-х до 4-х терапевтических классов были оценены в рандомизированном исследовании (исследование 4). Исследование состояло из двойного слепого плацебо-контролируемого периода лечения за которым следовал открытый период, оба - продолжительностью 12 недель. В исследовании 4 было рандомизировано всего 838 пациентов. Все пациенты были рандомизированы в группы для получения подкожных инъекций в начальной дозе 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения, продолжительностью 12 недель. Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с головной болью в течение периода лечения продолжительностью 12 недель. Вторичными конечными точками были: достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц; а также среднее изменение относительно исходного уровня среднего числа дней с использованием препаратов для лечения приступов головной боли. Оба режима дозирования фреманезумаба (1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца) имели статистически и клинически значимое преимущество перед плацебо в отношении улучшения, по сравнению с исходным уровнем, в соответствии с ключевыми конечными точками. Таким образом, результаты исследования 4 согласуются с основными выводами предыдущих исследований эффективности и, кроме того, демонстрируют эффективность при мигрени, трудно поддающейся лечению, включая среднее снижение ежемесячного количества дней с мигренью на –3,7 дня (95% ДИ от –4,38 до –3,05) у пациентов, принимавших фреманезумаб 1 раз в 3 месяца, и –4,1 дня (95% ДИ от –4,73 до –3,41) у пациентов, принимавших фреманезумаб 1 раз в месяц, по сравнению с –0,6 дня (95% ДИ от –1,25 до 0,07) у больных, получавших плацебо. У 34% пациентов, получавших фреманезумаб 1 раз в 3 месяца, и у 34% пациентов, получавших фреманезумаб 1 раз в месяц, наблюдалось снижение ежемесячного количества дней с мигренью по крайней мере на 50% по сравнению с 9% у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001) в течение 12-недельного периода лечения. Положительный эффект от назначения лекарственного препарата наблюдался начиная с первого месяца исследования и сохранялся на протяжении всего периода лечения. Во время 6-месячного периода лечения каких-либо значимых нежелательных явлений выявлено не было. Доклинические данные по безопасности В ходе доклинических испытаний не было выявлено какой-либо опасности для людей, исходя из данных общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и репродуктивной токсичности. Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводили.

Всасывание. После однократного подкожного введения в дозе 225 мг и 675 мг медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) фреманезумаба составляет от 5 до 7 дней, а фармакокинетические параметры носят пропорциональный характер. Абсолютная биодоступность в диапазоне дозировок от 225 мг до 900 мг составляет от 55% до 66%. При применении препарата в дозе 225 мг подкожно 1 раз в месяц и 675 мг подкожно 1 раз в 3 месяца равновесная концентрация отмечалась спустя приблизительно 168 дней (около 6 месяцев) после начала лечения. Медиана коэффициента накопления при назначении лекарственного средства 1 раз в месяц и 1 раз в 3 месяца составляет около 2,4 и 1,2 соответственно. Распределение. Объем распределения после подкожного введения в дозах 225 мг, 675 мг и 900 мг - 3,6 л. Метаболизм. Аналогично другим моноклональным антителам, фреманезумаб распадается под действием протеолитических ферментов до низкомолекулярных пептидов и аминокислот. Выведение. Общий клиренс фреманезумаба составляет около 0,09 л/сут, период полувыведения (Т½) – 30 дней. Образующиеся в ходе метаболизма низкомолекулярные пептиды и аминокислоты участвуют в de novo синтезе белков либо выводятся через почки. Особые популяции В рамках популяционного фармакокинетического анализа, проведенного на основании данных, полученных у 2546 пациентов, определялось влияние возраста, расы, пола и массы тела на эффективность препарата. Согласно полученным результатам коррекция дозы препарата при массе тела от 43,5 кг до 131,8 кг не требуется. Данные о соотношении экспозиции и эффективности фреманезумаба у пациентов с массой тела более 132 кг отсутствуют. Пациенты с нарушениями функции печени или почек Нарушение функции печени или почек, как ожидается, не отразится на фармакокинетике фреманезумаба. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных из клинических исследований препарата не выявил различий в фармакокинетике фреманезумаба у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью относительно пациентов с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не участвовали в клинических исследованиях фреманезумаба.

'- Повышенная чувствительность к действующему веществу, а также вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. - Возраст до 18 лет.

Безопасность препарата Аджови оценивали у более, чем 2500 пациентов с мигренью, получивших не менее одной дозы лекарственного препарата. Таким образом, экспозиция составила более 1900 пациенто-лет. Более, чем у 1400 пациентов длительность терапии составила не менее 12 месяцев. К часто развивавшимся нежелательным реакциям (НР) относились местные реакции в месте инъекции [боль (24%), уплотнение (17%), эритема (16%) и зуд (2%)]. Описанные в клинических и пост-маркетинговых исследованиях НР перечислены в соответствии с системно-органным классом Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). НР систематизированы в соответствии с Классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных). Системно-органный класс MedDRA |Частота |Нежелательная реакция Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто |реакции гиперчувствительности, такие как сыпь, зуд, крапивница и отеки редко |анафилактические реакции Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто |боль, уплотнение, эритема часто |зуд нечасто |сыпь Описание отдельных нежелательных реакций Реакции в месте инъекции К наиболее часто наблюдаемым местным реакциям в месте инъекции относились боль, уплотнение и эритема. Все местные реакции в месте инъекции были преходящими и в основном легкой или средней степени тяжести. Боль, уплотнение и эритема, как правило, возникали сразу же после инъекции, тогда как зуд и сыпь проявлялись в среднем через 24 и 48 ч, соответственно. Все реакции в месте инъекции обычно разрешались в течение нескольких часов или дней. В целом, данные неблагоприятные реакции не требовали отмены лекарственного средства. Серьёзные реакции гиперчувствительности В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций. Обычно реакции возникали в течение 24 часов с начала введения препарата, в некоторых случаях реакции развивались позднее. Иммуногенность В плацебо-контролируемых исследованиях антитела к препарату (в низком титре) наблюдались у 0,4% (6 из 1701) пациентов после начала лечения фреманезумабом. У 1 из 6 пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела. Через 12 месяцев лечения антитела к препарату были обнаружены у 2,3% (43 из 1888) пациентов, у 0,95% пациентов были выявлены нейтрализующие антитела. Наличие подобных антител не влияло на безопасность и эффективность лекарственного средства.

Максимальная доза препарата в ходе клинических исследований составила 2000 мг при внутривенном введении. Развитие нежелательных реакций и дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. В случае передозировки пациенту рекомендуется находиться под наблюдением врача с целью обнаружения возможных нежелательных реакций. При необходимости проводить симптоматическое лечение.

Серьезные реакции гиперчувствительности В редких случаях при применении фреманезумаба отмечались анафилактические реакции. Реакции возникали в течение 24 часов после введения препарата, однако в некоторых случаях реакции отмечались позднее. Пациенты должны быть предупреждены о симптомах, связанных с реакциями гиперчувствительности. В случае возникновения серьезных реакций гиперчувствительности необходимо начать соответствующую терапию и прекратить лечение фреманезумабом. Пациенты с сердечно-сосудистыми (СС) заболеваниями Из клинических исследований исключались пациенты со значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистой ишемией или тромботическими событиями, такими как острое нарушение мозгового кровообращения, микроинсульты, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия. Безопасность и эффективность препарата Аджови у таких пациентов не установлены. Вспомогательные вещества В одной дозе (1,5 мл) препарата Аджови содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть препарат практически свободен от натрия. Хранение Препарат Аджови следует хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. При необходимости препарат Аджови допускается хранить при комнатной температуре от 20 °С до 25 °С в оригинальной упаковке не более 7 дней. После извлечения из холодильника препарат Аджови должен быть использован в течение 7 дней или утилизирован. После хранения при комнатной температуре не допустимо помещать препарат обратно в холодильник. ЗАПРЕЩАЕТСЯ замораживать и встряхивать препарат. Кроме того, ЗАПРЕЩАЕТСЯ использовать препарат, подвергнутый воздействию высоких температур или прямого солнечного света.

Раствор для подкожного введения, 150 мг/мл. По 1,5 мл препарата в одноразовом шприце из бесцветного стекла типа I с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой части и внешней твердой части из полипропилена, с поршнем из полипропилена и уплотнителем поршня из бромбутилового каучука. 1 или 3 шприца в ячейковый контейнер. 1 ячейковый контейнер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки. По 1,5 мл препарата в одноразовом шприце из бесцветного стекла типа I с фиксированной иглой из нержавеющей стали, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой части и внешней твердой части из полипропилена, с поршнем из полипропилена и уплотнителем поршня из бромбутилового каучука в автоинжекторе (шприц-ручке). 1 или 3 автоинжектора (шприц-ручки) в ячейковый контейнер. 1 ячейковый контейнер вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

3 года

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ