Бонефос, 400 мг, капсулы, 100 шт.

Твердые желатиновые капсулы светло-желтого цвета; на крышечке черными чернилами нанесена маркировка «BONEFOS».

Содержимое капсул — почти белый частично гранулированный порошок.

Прозрачный бесцветный, без видимых частиц раствор.

Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани.

Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены. Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой. In vitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов. При применении клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияние на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей. Клодроновая кислота снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы при применении клодроновой кислоты для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

Всасывание клодроновой кислоты в ЖКТ происходит быстро и составляет приблизительно 2%. C_max в сыворотке крови после приема внутрь одной дозы препарата достигается через 30 мин. Благодаря выраженному сродству клодроновой кислоты к кальцию и другим двухвалентным катионам, всасывание клодроновой кислоты значительно снижается при приеме препарата с пищей или ЛС, содержащими двухвалентные катионы. При приеме клодроновой кислоты внутрь за 1 ч до приема пищи относительная биодоступность составляет 91%, за 30 мин — 69% (снижение биодоступности при этом статистически незначимо). Существенные колебания в показателях всасываемости клодроновой кислоты в ЖКТ также наблюдаются как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Несмотря на значительные колебания в показателях всасывания у одного и того же пациента, количество получаемой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты остается постоянным.

Связывание клодроновой кислоты с белками плазмы крови низкое. V_d — 20–50 л.

Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с T_1/2 около 2 ч и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почками. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после приема препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью (около 20% всосавшейся дозы), выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса.

Особенности у пациентов

Явная связь между концентрацией клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями отсутствует. Фармакокинетический профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.

Для всех лекарственных форм

гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Дополнительно для капсул

остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь (множественная миелома).

Капсулы. Внутрь. Капсулы следует глотать, не разжевывая.

Суточную дозу 1600 мг рекомендуется принимать однократно утром натощак, запивая стаканом воды. После приема препарата больной должен в течение часа воздерживаться от приема пищи, питья (за исключением обыкновенной воды) и приема других ЛС.

При назначении суточной дозы более 1600 мг, ее следует принимать в 2 приема. Первую часть дозы (1600 мг) нужно принять, как рекомендовано выше. Вторую часть дозы, превышающую 1600 мг, следует принять в промежутке между приемами пищи, через 2 ч после или за 1 ч до еды, питья (кроме обыкновенной воды) и приема других ЛС.

Препарат Бонефос^® нельзя принимать с молоком, пищей, а также с препаратами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, поскольку все они нарушают всасывание клодроновой кислоты.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Рекомендуется в/в введение препарата. При пероральном назначении препарат Бонефос^® назначается внутрь в начальной высокой дозе 2400–3200 мг ежедневно. В зависимости от индивидуальной реакции на лечение, при снижении содержания кальция в крови до нормального уровня, дозу постепенно сокращают до 1600 мг.

Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями, без гиперкальциемии. Дозировка в каждом случае определяется индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 1600 мг/сут. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максимально — до 3200 мг/сут.

Больные с почечной недостаточностью. Клодронат выводится главным образом почками. Поэтому при лечении пациентов с почечной недостаточностью требуется осторожность; внутрь не следует принимать препарат в дозах, превышающих 1600 мг/сут, в течение длительного периода времени.

Дозу препарата Бонефос^® следует уменьшать в соответствии со следующими рекомендациями: при Cl креатинина, равном 50–80 мл/мин, доза составляет 1600 мг/сут (уменьшение дозы не рекомендуется); при 30–50 мл/мин, доза составляет 1200 мг/сут, при 10–30 мл/мин, доза составляет 800 мг/сут; при Cl креатинина <10 мл/мин применение препарата противопоказано.

Пожилой возраст. Нет данных о необходимости изменять дозу препарата у пожилых пациентов. В клинических испытаниях, в которых принимали участие пациенты старше 65 лет, не было отмечено побочных эффектов, специфичных для данной группы пациентов.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения

В/в инфузионно (только для кратковременной терапии).

Для приготовления раствора для инфузии необходимую дозу растворяют в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы.

Для получения дозировки 300 мг: содержимое 1 амп. объемом 5 мл разбавляется до 500 мл физиологическим раствором (хлорид натрия 9 мг/мл) или 5% раствором глюкозы (50 мг/мл).

Для получения дозировки 1500 мг: содержимое 5 амп. объемом 5 мл (всего — 25 мл) разбавляется до 500 мл физиологическим раствором (хлорид натрия 9 мг/мл) или 5% раствором глюкозы (50 мг/мл).

По 300 мг в/в капельно в течение не менее 2 ч ежедневно (не более 7 дней подряд) до достижения нормальной концентрации кальция в сыворотке крови (обычно происходит в течение 5 дней) или по 1500 мг однократно в/в капельно в течение 4 ч. Время поддержания нормокальциемии характеризуется значительными индивидуальными различиями. При необходимости контроля уровня кальция в крови инфузию можно повторить или назначить препарат Бонефос^® внутрь.

Больные с почечной недостаточностью. При в/в введении дозы должны быть снижены в соответствии со следующими рекомендациями: при Cl креатинина 50–80 мл/мин доза должна быть сокращена на 25%, при Cl креатинина 12–50 мл/мин  — на 25–50% и при Cl креатинина <12 мл/мин — на 50%.

Ввиду отсутствия данных по фармакокинетике и безопасности следует избегать применения препарата Бонефос^® у больных с почечной недостаточностью с Cl креатинина ниже 10 мл/мин, кроме случаев кратковременной терапии при функциональной почечной недостаточности, вызванной повышением содержания кальция в сыворотке крови.

Перед проведением гемодиализа рекомендуемая доза препарата Бонефос^® для инфузии составляет 300 мг; в те дни, когда гемодиализ не проводится, дозу следует уменьшить на 50%; длительность лечения — не более 5 дней. Важно отметить, что при перитонеальном диализе клодроновая кислота плохо выводится из системного кровотока.

Пожилой возраст. Нет данных о необходимости изменять дозу препарата у пожилых пациентов. В клинических испытаниях, в которых принимали участие пациенты старше 65 лет, не было отмечено побочных эффектов, специфичных для данной группы пациентов.

Неизвестно, проникает ли клодроновая кислота через плацентарный барьер у человека, а также может ли препарат вызывать повреждение плода или влиять на репродуктивную функцию человека. Установлено, что клодроновая кислота проникает через плацентарный барьер у животных.

Неизвестно, проникает ли клодроновая кислота в грудное молоко.

Для всех лекарственных форм:

повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;

тяжелая (терминальная) почечная недостаточность (Cl креатинина <10 мл/мин);

беременность;

период кормления грудью

детский возраст (в связи с отсутствием клинического опыта).

Дополнительно для капсул:

редкие наследственные заболевания, такие как недостаточность лактазы, непереносимость галактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Бонефос^®, капсулы, содержит 46,36 мг лактозы).

Наиболее частым побочным эффектом является диарея, которая обычно проявляется в легкой форме и наблюдается чаще всего при применении препарата в высоких дозах.

Подобные реакции могут наблюдаться как при приеме препарата внутрь, так и при его в/в введении, хотя частота их возникновения может отличаться. Данные представлены на основе классификации систем органов по MedDRA (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Во внимание должны быть приняты ранее известные побочные эффекты и другие состояния, связанные с применением препарата Бонефос^®. Частота возникновения побочных эффектов определена как: часто (≥1% и <10% — 1/100 назначений); редко (≥0,01% и <0,1 %  — 1/10000 назначений).

Со стороны метаболизма: часто — бессимптомная гипокальциемия; редко — гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями; повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (связанное со снижением уровня кальция в сыворотке), повышение концентрации ЩФ в сыворотке (у пациентов с метастазами уровень ЩФ также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях).

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота (обычно в легкой форме).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение трансаминаз обычно в пределах нормы; редко — повышение трансаминаз в 2 раза, по сравнению с нормой, без нарушения функции печени.

Со стороны кожи и ее придатков: редко — реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщалось в рамках постмаркетингового применения препарата

Со стороны органов зрения: возникновение увеита у пациентов, получающих препарат Бонефос^®. Конъюнктивит, эписклерит, склерит на фоне терапии другими бисфосфонатами. Возникновение конъюнктивита наблюдалось только у одного пациента, принимавшего препарат Бонефос^® одновременно с другим бисфосфонатом. Случаи возникновения эписклерита и склерита на фоне терапии препаратом Бонефос^® не были выявлены.

Со стороны дыхательной системы: у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина сыворотки и протеинурия), тяжелая почечная недостаточность, особенно после быстрого в/в введения клодроновой кислоты в высоких дозах.

Единичные случаи почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом, особенно при одновременном применении с НПВС, наиболее часто — с диклофенаком.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: единичные сообщения о развитии остеонекроза челюсти, главным образом у пациентов, которые получали предшествующую терапию аминобисфосфонатами, такими как золедроновая кислота и памидроновая кислота. Сообщалось о случаях возникновения сильной боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших препарат Бонефос^®. Однако такие сообщения были нечастыми, и по данным рандомизированных клинических исследований, не обнаружено различия в частоте встречаемости этих явлений у пациентов, принимавших препарат Бонефос^®, и у пациентов из группы плацебо.

Подобные симптомы развивались через несколько дней или несколько месяцев после начала приема препарата Бонефос^®.

В ходе постмаркетингового применения других бисфосфонатов сообщалось о следующих нежелательных реакциях: атипичный подвертельный перелом бедренной кости и перелом диафиза бедренной кости. На фоне терапии препаратом Бонефос^® данных побочных явлений не отмечалось.

Симптомы: при в/в введении высоких доз клодроновой кислоты сообщалось об увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови и нарушении функции почек. О подобных симптомах не сообщалось при применении высоких доз клодроновой кислоты внутрь.

Лечение: симптоматическое. Необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и содержание кальция в сыворотке крови.

Одновременное применение с другими бисфосфонатами противопоказано. Имеются данные о связи между приемом клодроновой кислоты и нарушением работы почек при одновременном назначении НПВС, чаще всего диклофенака. Вследствие большой вероятности развития гипокальциемии следует соблюдать осторожность при назначении клодроновой кислоты вместе с аминогликозидами.

Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина вместе с клодроновой кислотой приводит к увеличению концентрации эстрамустина в сыворотке крови до 80%.

Клодроновая кислота образует с двухвалентными катионами (например Са²⁺ и Fe²⁺) плохо растворимые комплексы, поэтому препарат Бонефос^® в капсулах не рекомендуется принимать одновременно с пищевыми продуктами или лекарствами, содержащими двухвалентные катионы (например антациды или препараты железа), и не следует вводить препарат в/в одновременно с лекарствами, содержащими двухвалентные катионы (например раствор Рингера), что может привести к снижению биодоступности клодроновой кислоты.

Во время проведения терапии препаратом Бонефос^® необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и концентрацию кальция в сыворотке крови. Это особенно важно при назначении препарата Бонефос^® в виде в/в инфузий, а также для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью.

В/в введение препарата Бонефос^® в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения функции почек, особенно при слишком высокой скорости инфузии.

Имеются сообщения о развитии остеонекроза челюсти, обычно связанного с экстракцией зуба и/или с местной инфекцией (в т.ч.остеомиелит), у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, включающую и в/в и пероральное применение бисфосфонатов. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию или кортикостероиды.

Следует обсудить необходимость проведения профилактической санации зубов перед терапией бисфосфонатами у пациентов с наличием факторов риска (например рак, химиотерапия, лучевая терапия, прием кортикостероидов, плохая гигиена полости рта); следует избегать инвазивных стоматологических вмешательств у пациентов, получающих бисфосфонаты.

На фоне длительного лечения бисфосфонатами по поводу остеопороза сообщалось о случаях атипичных подвертельных переломов бедренной кости и переломов диафиза бедренной кости. К указанным переломам относятся поперечные или поперечно-косые переломы, которые могут возникать на любом участке бедренной кости ниже малого вертела и выше надмыщелков. Данные переломы могут возникать в результате небольшой травмы или не быть связанными с травмой вообще. У некоторых пациентов с болью в бедре или паху были обнаружены диагностические признаки переломов на фоне нагрузки за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедренной кости. Переломы обычно были двусторонними, следовательно, необходимо исследовать противоположное бедро у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, которые уже перенесли перелом диафиза бедренной кости. Для данных переломов характерно медленное сращение костей.

Следует прекратить лечение бисфосфонатами до проведения обследования у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости, основываясь на индивидуальной оценке пользы и риска.

Следует рекомендовать пациентам, получающим лечение бисфосфонатами, сообщать о возникновении болей в области бедра, паха или тазобедренного сустава. Также следует обследовать пациентов с данными симптомами на наличие неполного перелома бедренной кости.

При применении препарата Бонефос^® случаев возникновения атипичных подвертельных переломов бедренной кости и переломов диафиза бедренной кости отмечено не было.

Совместимость концентрата для инфузионного раствора с другими препаратами или растворами для инъекций не исследовалась.

Препарат следует разбавлять и вводить только в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы».

Влияние на вождение автотранспорта и управление механизмами. Не изучено.

Капсулы, 400 мг. По 100 капс. в пластиковом флаконе. 1 фл. помещают в картонную пачку.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, 300 мг/5 мл (60 мг/мл). По 5 мл в ампулах бесцветного стекла. По 5 амп., разделенных контурным вкладышем из картона, помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Капсулы, 400 мг: Байер Ой, Финляндия.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: Эвер Фарма Йена ГмбХ, Германия.

РУ выдано: Байер Ой, Финляндия.

За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу: 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., 18, стр. 2.

Тел.:+7 (495) 231-12-00; факс: +7 (495) 231-12-02.

www. bayerpharmа. ru.