ВПРИВ, 400 ЕД, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

Белый или практически белый лиофилизированный порошок или пористая масса.

Восстановленный раствор: бесцветная прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость.

Болезнь Гоше — аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомального фермента β-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосомального фермента вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или «клеток Гоше».

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления (ЛБН), клинические проявления обусловлены распределением «клеток Гоше» в органах и тканях и включают гепатомегалию, спленомегалию, поражение костного мозга, костей скелета и легких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезенке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезенке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа производится по технологии методом генной активации на человеческой линии клеток. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами, 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента β-глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и тем самым оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа.

При в/в введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови значительно повышается в течение первых 20 мин, C_max в плазме крови достигается, как правило, через 40–60 мин. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, T_1/2 в среднем составляет от 5 до 12 мин.

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, C_max и AUC повышаются с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при V_d, который составляет около 10% массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7–7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе.

Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет). Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов обоего пола с болезнью Гоше I типа.

В ходе изучения фармакокинетики не отмечено случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата в отношении фармакологической безопасности, включая отсутствие токсического действия как при однократном, так и при многократном дозировании, а также при изучении репродуктивной и эмбриотоксичности.

Длительное лечение пациентов с болезнью Гоше I типа.

Велаглюцераза альфа производится на линии HT-1080 фибробластов человека по технологии рекомбинантной ДНК.

В/в (с помощью инфузий).

ВПРИВ следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более, при условии хорошей переносимости лечения, под контролем медицинского сотрудника возможно продолжить дальнейшее применение препарата в домашних условиях.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 нед.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 нед. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

У пациентов, которые получают имиглюцеразу с целью ферментозаместительной терапии при болезни Гоше I типа, можно начинать терапию препаратом ВПРИВ сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Нарушение функции печени и почек. Коррекция дозы не требуется у больных с нарушениями функции печени и почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.

Дети. В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21%) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется.

Способ введения

Только для в/в инфузий!

Продолжительность инфузионного введения — 60 мин. Перед введением ВПРИВ необходимо развести. Содержимое флакона предусмотрено только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм. Следует соблюдать правила асептики.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата ВПРИВ

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозы.

2. Требуемое количество флаконов извлекают из холодильника.

Разведение флаконов 400 ЕД/мл: в каждый флакон поместить 4,3 мл стерильной воды для инъекций.

Разведение флаконов 200 ЕД/мл: в каждый флакон поместить 2,2 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разведения следует осторожно перевернуть флаконы. Не встряхивать. Флакон с 400 ЕД будет содержать экстрагируемый объем 4 мл (100 ЕД/мл), а с 200 ЕД — 2 мл (100 ЕД/мл).

4. Перед следующим разведением необходимо оценить содержимое флакона (раствор должен быть слабо прозрачным и бесцветным — см. «Описание лекарственной формы»); не следует применять препарат, если раствор изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

5. Следует извлечь рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно перемешать. Не встряхивать.

Введение препарата следует начать в течение 24 ч после разведения.

В настоящее время нет данных о применении препарата ВПРИВ беременными женщинами. Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в отношении беременности, на эмбриональное/фетоплацентарное и постнатальное развитие плода и процесс родоразрешения. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Данные о применении препарата женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В связи с тем, что возможно проникновение многих препаратов в грудное молоко, в период грудного вскармливания применять препарат рекомендуется с осторожностью.

Применение у женщин детородного возраста. У женщин детородного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности. Следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом случае наступления беременности. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

Влияние на репродуктивную способность. Экспериментальные исследования не выявили признаков нарушения способности к репродукции. Не установлено неблагоприятное влияние препарата в исследованиях по изучению фармакологии, токсичности при однократном и повторном применении доз, при тестах репродуктивной токсичности и оценке развития плода; исследования у животных не подтвердили неблагоприятное влияние на способность к репродукции.

Тяжелые аллергические реакции на активное вещество или любое из вспомогательных веществ.

Данные о нежелательных реакциях включают информацию по 5 клиническим исследованиям по применению препарата у 94 пациентов в возрасте 4–71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, у которых применяли велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 нед. У 54 пациентов лечение проводили впервые, а у 40 ранее применяли имиглюцеразу.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией. Наиболее часто отмечены следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение АД, повышение АД, тошнота, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температуры тела. Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.

Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с MedDRA (по системе класса органа) и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьезности.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Со стороны ССС: часто — тахикардия, повышение АД, снижение АД, «приливы» крови к коже лица.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе/верхних отделах живота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боли в костях, суставах, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение АЧТВ, положительная реакция на нейтрализующие антитела.

У детей. Профиль переносимости препарата у детей 4–17 лет не отличался от соответствующих наблюдений у взрослых.

Неизвестны случаи передозировки препарата. Максимальная доза — 60 ЕД/ кг.

Исследования по изучению взаимодействия не проводились. Пациентам следует рекомендовать информировать врачей о возникновении любых симптомов при одновременном применении препарата ВПРИВ с другими препаратами.

Строго запрещается смешивать и вводить препарат ВПРИВ с другими препаратами в одном флаконе.

Повышенная чувствительность. При инфузионном введении лекарственного препарата, содержащего белок, возможно развитие реакций повышенной чувствительности. В период лечения препаратом ВПРИВ в случае необходимости пациенту следует оказать адекватную медицинскую помощь. При возникновении жизнеугрожающих анафилактических реакций проводят мероприятия неотложной терапии.

Применение препарата с осторожностью рекомендуется у больных, имеющих в анамнезе симптомы повышенной чувствительности при применении других препаратов ферментозаместительной терапии.

Реакции, связанные с инфузионным введением. В ходе клинических исследований наиболее часто отмечены реакции, связанные с инфузионным введением. Выраженность реакций в основном оценивалась как легкая. У больных, которым лечение проводили впервые, большее число реакций отмечено в течение 6 мес.

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата, применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, низких доз кортикостероидов; рекомендуется также кратковременное прекращение введения препарата с последующим продолжением инфузии.

В ряде случаев, когда пациентам показана симптоматическая терапия, применяют антигистаминные препараты и/или кортикостероиды. Премедикация, как правило, в клинических исследованиях не проводилась.

Иммуногенность. В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1% больных) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа, при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с в/в инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе выявлено не было.

Натрий. В связи с тем, что лекарственный препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, содержащем 400 ЕД, и 6,07 мг натрия во флаконе, содержащем 200 ЕД, данное обстоятельство необходимо учитывать у пациентов, которым необходима диета с ограничением содержания натрия.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата. Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный и растворенный раствор для инфузий. Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу после разведения. При более позднем применении препарата срок хранения разведенного раствора при соблюдении указанных условий хранения, не должен превышать 24 ч, ответственность за несоблюдение требований к хранению лежит на потребителе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. ВПРИВ не оказывает неблагоприятное влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. По 200 ЕД велаглюцеразы альфа во флаконах из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 5 мл, укупоренных бутилкаучуковой пробкой, покрытой фторсодержащей смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа flip-off.

По 400 ЕД велаглюцеразы альфа во флаконах из боросиликатного стекла (тип I) вместимостью 20 мл, укупоренных бутилкаучуковой пробкой, покрытой фторсодержащей смолой и уплотненной сверху алюминиевым колпачком, снабженным отрывным пластиковым диском типа flip-off. По 1 фл. помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Кэнджин биоФарма, Инк. 1111, Соув Пака Стрит, Балтимор, MD 21230-2591, США.

Владелец регистрационного удостоверения: Шайер АГ, Бизнес Парк Тер-Бон, Рут де Красье 7, 1262 Ээн, Швейцария.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России: «Шайер Фармасьютикал Контрактс Лимитед» (Великобритания. 121099, Москва, Смоленская пл., 3, Смоленский Пассаж, Регус.

Тел.: (495) 981-34-91; факс: (495) 937-82-00.