Завеска, 100 мг, капсулы, 84 шт.

Капсулы: непрозрачные твердые желатиновые №4 цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого цвета, с маркировкой черного цвета «100» (на корпусе) и «OGT 918» (на крышечке); содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Механизм действия. В исследованиях in vitro миглустат оказывает ингибирующее действие на синтазу глюкозилцерамида в концентрации IC₅₀ 20–37 мкмоль. Кроме того, в эксперименте in vitro также установлено его ингибирующее влияние на нелизосомальную глюкозилцерамидазу.

При болезни Гоше 1-го типа вследствие наследственных нарушений метаболизма не происходит естественная деградация глюкозилцерамида, что приводит к накоплению данного вещества в лизосомах и сопровождается патологическими изменениями во многих органах. Миглустат оказывает ингибирующее действие на глюкозилцерамидсинтазу, которая является ферментом, отвечающим за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Ингибирующее действие глюкозилцерамидсинтазы лежит в основе субстратснижающей терапии болезни Гоше.

Болезнь Ниманна-Пика типа С (сфингомиелиновый липидоз) — очень редкое заболевание, развивающееся в результате нарушения внутриклеточного транспорта липидов и проявляющееся нейродегенеративными изменениями. Заболевание характеризуется неизменно прогрессирующим течением, высокой летальностью. Считается, что неврологические изменения при болезни Ниманна-Пика типа С развиваются вторично вследствие накопления гликосфинголипидов в нейронах и глиальных клетках.

Фармакокинетические параметры миглустата изучали у здоровых добровольцев, ограниченного числа пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, с болезнью Фабри, ВИЧ-инфицированных больных, взрослых и детей, страдающих болезнью Ниманна-Пика типа С и болезнью Гоше 3-го типа.

Всасывание

Фармакокинетические параметры миглустата находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы и не зависят от времени. У здоровых добровольцев при приеме внутрь миглустат быстро всасывается. С_mах в плазме крови определяется примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность миглустата не установлена. При совместном приеме препарата с пищей скорость его абсорбции уменьшается (С_mах снижается на 36%, T_max увеличивается на 2 ч). Степень абсорбции препарата при приеме его с пищей достоверно не снижается (AUC уменьшается на 14%).

Распределение

V_d миглустата составляет 83 л. Миглустат не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Миглустат выводится преимущественно (70–80% введенной дозы) через почки в неизмененном виде. Клиренс миглустата составляет (230±39) мл/мин, T_1/2 в среднем составляет 6–7 ч. У здоровых добровольцев после приема внутрь 100 мг меченного ¹⁴С-миглустата обнаружено, что 83% радиоактивного вещества выводится через почки и 12% — через кишечник.

Основной метаболит, обнаруживающийся в моче, — миглустата глюкуронид — составляет 5% принятой дозы миглустата. T_1/2 радиоактивного вещества составляет 150 ч, предполагается присутствие одного или нескольких метаболитов с очень продолжительным T_1/2. Метаболит, который имел бы такую продолжительность действия, не установлен, однако, возможно, происходит его кумуляция, и тогда его концентрация превышает C_ss миглустата.

Фармакокинетические показатели миглустата у взрослых больных с болезнью Гоше 1-го типа и болезнью Ниманна-Пика типа С не отличаются от соответствующих показателей здоровых добровольцев.

Фармакокинетические показатели изучали у детей с болезнью Гоше 3-го типа в возрасте 3–15 лет, болезнью Ниманна-Пика типа С в возрасте 5–16 лет. Применение миглустата у детей в дозе 200 мг, с коррекцией в зависимости от площади поверхности тела, сопровождалось почти двукратным увеличением C_max и AUC по сравнению с соответствующими значениями C_max и AUC после применения 100 мг миглустата при болезни Гоше 1-го типа и также характеризовалось линейной зависимостью. C_ss миглустата в цереброспинальной жидкости у пациентов с болезнью Гоше 3-го типа составляла 31,4–67,2% от C_ss миглустата в плазме крови.

Особые группы пациентов

Демографические параметры. Такие демографические параметры, как пол, возраст, расовая принадлежность и индекс массы тела, не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры миглустата. Соответственно, коррекция дозы препарата в зависимости от вышеуказанных параметров не требуется.

Пожилые пациенты. Фармакокинетические параметры миглустата у пожилых пациентов (старше 70 лет) не изучались.

Пациенты с печеночной недостаточностью. В связи с тем, что миглустат не метаболизируется печенью, фармакокинетические параметры миглустата у больных с печеночной недостаточностью не изучались.

Пациенты с почечной недостаточностью. Ограниченные данные, полученные у пациентов с болезнью Фабри и нарушением функции почек демонстрируют снижение клиренса миглустата по мере ухудшения функции почек. При легкой и среднетяжелой почечной недостаточности клиренс миглустата снижался на 40 и 60% соответственно. Данные при тяжелой почечной недостаточности ограничены 2 пациентами (Cl креатинина составил 18–29 мл/мин). Эти данные позволяют предположить снижение клиренса на 70% и ниже у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

взрослые пациенты с болезнью Гоше 1-го типа легкой и средней степени тяжести, которым не подходит заместительная ферментная терапия;

лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика типа С.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Завеска^® должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии болезней «накопления».

При болезни Гоше 1-го типа у взрослых рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 3 раза в сутки с одинаковыми интервалами. Доза препарата может быть снижена до 100 мг 1–2 раза в сутки у больных с диареей или тремором.

При болезни Ниманна-Пика типа С у взрослых и детей 12 лет и старше рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг 3 раза в день. Детям до 12 лет доза рассчитывается, исходя из площади поверхности тела.

Дозу препарата Завеска^® можно временно снизить у тех пациентов, у которых в период лечения развилась диарея.

Следует проводить регулярно оценку пользы лечения препаратом Завеска^®.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. По данным фармакокинетических исследований, у больных с почечной недостаточностью системная экспозиция миглустата может повышаться. При Cl креатинина 50–70 мл/мин/1,73 м², доза препарата Завеска^® не должна превышать 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и 200 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С (рассчитана в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Больным, имеющим Cl креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м², препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз в день для пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и 100 мг 2 раза в день для пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С (рассчитана в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) препаратом Завеска^® не рекомендуется.

Контролируемые исследования миглустата у беременных не проводились. Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии у миглустата репродуктивной токсичности, включая осложненные роды. Потенциальный риск у человека неизвестен. Миглустат проникает через плацентарный барьер, не следует применять миглустат при беременности. Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Не установлено, поступает ли миглустат в грудное молоко. Препарат Завеска^® не должен назначаться в период лактации.

повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²);

детский возраст до 18 лет у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа (клинический опыт отсутствует);

взрослые пациенты старше 70 лет (клинический опыт отсутствует).

С осторожностью: печеночная и умеренная почечная недостаточность (Cl креатинина 30–50 мл/мин/1,73 м²); дети с болезнью Ниманна-Пика типа С до 4 лет (опыт применения ограничен).

Препарат Завеска^® изучали в 11 клинических исследованиях у 247 пациентов, в дозах от 50 до 200 мг 3 раза в день в среднем в течение 2,1 года. У 132 пациентов была диагностирована болезнь Гоше 1-го типа и у 40 — болезнь Ниманна-Пика типа С. Побочные эффекты (ПЭ) в целом были легкой или средней степени тяжести и наблюдались с одинаковой частотой при приеме в различных дозах у пациентов при обоих заболеваниях. Наиболее часто отмечались нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, боли в животе, метеоризм, а также снижение массы тела. Периферическая нейропатия в клинических исследованиях отмечена как наиболее часто встречающийся серьезный ПЭ (см. «Особые указания»).

ПЭ, наблюдаемые с частотой >1%, представлены по органам и системам в классификации — очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100–1/10). В каждой группе ПЭ указаны в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение массы тела; часто — анорексия, снижение аппетита.

Психические расстройства: часто — депрессия, бессонница, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, парестезии, гипестезия, головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, метеоризм, боли в животе; часто — тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и распирания в животе, запор, диспепсия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — мышечные спазмы, миастения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения, слабость, озноб и недомогание.

Лабораторные показатели: часто — отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и сомато-сенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска^® наблюдается у 55% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось в период от 6 до 12 мес терапии.

Препарат Завеска^® изучали у больных, у которых некоторые ПЭ, включая неврологические симптомы и тромбоцитопению, были, вероятно, обусловлены также сопутствующими заболеваниями.

В клинических исследованиях сообщалось об отдельных случаях нарушений когнитивных функций у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, однако взаимосвязь с приемом препарата Завеска^® не установлена.

Постмаркетинговый опыт

ПЭ, информация о которых получена в постмаркетинговый период, соответствуют профилю безопасности препарата в ходе клинических исследований.

Специфические симптомы острой передозировки препаратом Завеска^® не выявлены. Препарат Завеска^® назначали в дозах до 3000 мг/сут в течение до 6 мес ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди ПЭ отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сут и выше.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении пациентам с болезнью Гоше 1-го типа препарата заместительной ферментной терапии (ЗФТ) Церезим^® (имиглюцераза, инъекционная лекарственная форма) изменяются фармакокинетические параметры препарата Завеска^®: С_max уменьшается примерно на 22%, а AUC — примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска^® на фармакокинетику препарата Церезим^® отсутствует или выражено минимально.

Примерно у 37% пациентов с болезнью Гоше 1-го типа и у 58% пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С в ходе клинических исследований на фоне приема препарата Завеска^® отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение 1-го мес терапии препаратом Завеска^® и в большинстве случаев исчезает через 1–3 мес на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней, однако в редких случаях возникает необходимость отмены препарата.

ПЭ со стороны ЖКТ, главным образом диарея, отмечаются более чем у 80% пациентов, как в начале лечения, так и эпизодически, на фоне приема препарата Завеска^®. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ, например изомальтазой сахарозы, которая приводит к снижению всасывания дисахаридов в тонком кишечнике. Клинический опыт показывает, что диарея прекращается при изменении характера питания (снижение потребления сахарозы, лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска^® и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например лоперамида. Некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска^® для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска^® больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза-риск. Препарат Завеска^® не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Болезнь Гоше 1-го типа

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамин В₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂ часто встречается при болезни Гоше 1-го типа. Развитие периферической нейропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1-го типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний, как дефицит витамина В₁₂ или моноклональная гаммапатия. Периферическая нейропатия более часто встречается у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа по сравнению с распространением нейропатии в популяции в целом. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска^®, а также регулярные повторные осмотры. Необходимо контролировать число тромбоцитов в крови. Небольшое снижение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, отмечено у пациентов с болезнью Гоше 1-го типа, которые начали прием препарата Завеска^® после отмены ЗФТ.

Мужчины, принимающие препарат Завеска^®, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения. В доклинических исследованиях установлено, что миглустат может обратимо влиять на сперматогенез и морфологию сперматозоидов, а также снижать фертильность. В связи с этим, до получения новых данных, мужчины должны продолжать применять надежные методы контрацепции в течение 3 мес после отмены препарата.

Болезнь Ниманна-Пика типа С

Согласно имеющимся данным, применение препарата Завеска^® может уменьшить выраженность клинически значимых неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С.

Эффективность лечения препаратом Завеска^® прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C должна оцениваться каждые 6 мес, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно.

В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика типа С отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска^®, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности.

У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа С наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40–50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска^®, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Капсулы, 100 мг. В контурной ячейковой упаковке (блистер) (ламинированная пленка (ПВХ/Aclar^®)/фольга алюминиевая), 21 шт. 4 блистера в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

По рецепту.

Алмак Фарма Сервисиз Лтд. Сигэ Индастриэл Истейт, Крайгавон, Ко. Армаг ВТ63 5QD, Соединенное Королевство.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение и выпускающий контроль качества: Актелион Фармасьютикалз Лтд. Гевербештрассе 16, СН-4123 Альшвиль, Швейцария.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории Российской Федерации: ООО «Актелион Фармасьютикалз РУС». 127055, Москва, ул. Новослободская, 23, 7-й эт., офис 750.

Тел.: +7 (495) 258-35-94; факс: +7 (495) 258-35-95.